La diagnosi della sindrome è tutt'ora esclusivamente clinica non essendo ancora stato definito il difetto genetico di base; non vi sono pertanto esami di laboratorio utili ad una conferma di un sospetto clinico.

La maggioranza dei dati a disposizione orienta a pensare che la malattia derivi dalla presenza di un'alterazione di un singolo gene la cui localizzazione più probabile sembra essere sul braccio lungo del cromosoma 3 (3q26.3).
Questa alterazione insorgerebbe spontaneamente nell'assoluta maggioranza dei casi.
Sono infatti assai rare le segnalazioni della ripetizione del quadro clinico nell'ambito della stessa fratria e, quando questo è avvenuto, spesso alla base vi era una diagnosi a posteriori di CDLS in uno dei due genitori.

Tutto ciò porta a considerare basso il rischio di ricorrenza della patologia dopo la nascita di un bambino affetto dopo che un'attenta valutazione clinica familiare escluda la presenza di una forma frustra in uno dei due genitori. In quest'ottica il dr L. Jackson in una recente pubblicazione ha prospettato un rischio di ripetizione inferiore all'1% in base ai dati in possesso della Fondazione Mondiale.

Una recente pubblicazione ha peraltro dimostrato in modo chiaro che non tutti i pazienti con CDLS potrebbero avere un'alterazione di un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma 3, esisterebbe cioè quella che tecnicamente viene definita eterogeneità genetica, situazione in cui un quadro clinico unico sarebbe legato ad alterazioni genetiche differenti.
Il suddetto lavoro non ha però consentito di identificare con certezza regioni genetiche ulteriori candidate ad essere la sede del difetto genetico di base.