La CDLS è una malattia genetica, causata cioè da un'alterazione molto piccola nel patrimonio genetico della persona affetta.

Nel maggio del 2004 è stato dimostrato che un'anomalia di una singola informazione genetica (gene NIPBL) è responsabile di tutte le manifestazioni cliniche nel 50% circa dei soggetti con questa condizione.

La ricerca è ora impegnata a capire quale sia il difetto genetico di base nella restante parte delle persone con CDLS.

L'alterazione genetica che causa la sindrome insorge solitamente in modo casuale nel patrimonio genetico del soggetto affetto; questo fa si, quindi, che il rischio di ripetizione della malattia in altri figli dopo la nascita di un figlio affetto sia, di regola, molto basso.

Esistono però rarissimi casi (una decina circa al mondo) in cui si è in effetti verificata una ripetizione della malattia; è peraltro importante che ogni coppia che ha avuto un bambino affetto esegua un'appropriata consulenza genetica.